Медикаментозные методы лечения остеопороза

О.М.Лесняк

Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

 

Остеопороз – заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы костной ткани и ухудшением ее качества, что приводит к хрупкости кости и повышению риска переломов. Диагноз остеопороза устанавливают на основании измерения минеральной плотности костной ткани (МПК) по данным денситометрии (МПК пациента ниже более чем на -2,5 стандартных отклонений от показателей здоровых молодых взрослых). Без денситометрического исследования диагноз остеопороза правомочен у людей с деформациями или переломами позвонков остеопоротической природы, выявленными рентгеноморфометрическими исследованиями позвоночника при исключении других воспалительных и невоспалительных заболеваний позвонков, а также у женщин старше 70 лет, перенесших перелом костей периферического скелета, развившийся при незначительной травме.
   Лечение остеопороза направлено на предупреждение переломов, что достигается увеличением или стабилизацией МПК и улучшением ее качества путем подавления интенсивной костной резорбции и/или стимуляции сниженного костеобразования. Эффективность лекарственного средства для лечения остеопороза должна быть доказана в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), первичной конечной точкой которых является снижение числа переломов. Очевидно, что такие исследования должны быть длительными (не менее 3–5 лет) и проводиться на больших группах пациентов. Для регистрации переломов позвонков, возникших в ходе испытания, производится динамическое рентгенологическое исследование с последующим рентгеноморфометрическим анализом тел позвонков.
   В настоящее время существует целый ряд лекарственных препаратов для лечения остеопороза с доказанной эффективностью. Часть из них зарегистрирована в Российской Федерации (табл. 1). Большинство средств обладает антирезорбтивным действием. Выбор препарата для конкретного пациента обусловлен полом, вариантом остеопороза (постменопаузальный, сенильный, вторичный), его тяжестью (переломы в анамнезе), сопутствующими заболеваниями, предпочтительным путем введения и другими факторами.   

Бисфосфонаты
   Бисфосфонаты – химически стабильные аналоги пирофосфата, связывающиеся в кости с гидроксиапатитом и подавляющие костную резорбцию путем уменьшения числа и активности остеокластов. Современные азотсодержащие бисфосфонаты – алендронат и ризедронат – индуцируют апоптоз остеокластов, воздействуя через мевалоновый путь на внутриклеточный транспорт ключевых регуляторных белков. Бисфосфонаты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ): абсорбция при приеме внутрь составляет 1–5% даже на голодный желудок. Около 40–80% препарата выводится через почки, оставшееся количество прочно закрепляется в кости. Алендронат и ризедронат считаются препаратами первой линии в лечении остеопороза.
   Наибольший интерес вызывает эффективность антирезорбтивных препаратов у женщин в периоде постменопаузы, составляющих самую многочисленную группу риска, в которой следует проводить профилактические мероприятия, и представляющие самую большую группу больных остеопорозом. В многочисленных РКИ, среди которых наиболее крупные – исследования FOSIT (Fosamax International Trial) и FIT (Fracture Intervention Trial), – доказано, что прием алендроната в дозе 10 мг в сутки у женщин в постменопаузе повышает МПК поясничного отдела позвоночника и бедра на 5–14% и предупреждает переломы различных локализаций. При этом риск переломов позвонков снижается на 47%, множественных переломов позвонков – на 90%, проксимального отдела бедра – на 51–56%, предплечья – на 48%. У 64% пациентов замедляются темпы прогрессирования деформаций позвонков.
   Кроме этого, алендронат приводит к значительному приросту МПК в позвоночнике и шейке бедра и снижению риска переломов позвонков у мужчин с остеопорозом. В меньших дозах (5 мг ежедневно или 35 мг в неделю) препарат также эффективен при профилактике остеопороза у постменопаузальных женщин с остеопенией. Интересно отметить, что у женщин, принимающих гормональную заместительную терапию, алендронат оказывает дополнительный положительный эффект на костную ткань. У пациентов, принимающих глюкокортикоиды, алендронат эффективен при лечении и профилактике глюкокортикоидного остеопороза, при этом продемонстрировано снижение риска перелома позвонков. Таким образом, алендронат показан для лечения и профилактики постменопаузального и глюкокортикоидного остеопороза, а также остеопороза у мужчин.
   В последнее время появилась новая форма алендроната – таблетка 70 мг для приема 1 раз в неделю. Показано, что по влиянию на МПК эта доза эквивалентна дозе 10 мг в день. Вместе с тем нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс-гастрит, язва желудка и др.) отмечались в меньшей степени при приеме 70 мг алендроната.
   Продолжительность приема алендроната, как и других антирезорбтивных препаратов, должна составлять 3–5 лет. Известно, что при приеме алендроната в течение 10 лет сохраняется постоянный терапевтический эффект. После прекращения терапии повышения потерь костной плотности по сравнению с плацебо не наблюдалось. Противопоказаниями для лечения алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (ахалазия, стриктура). Относительное противопоказание – острые заболевания верхних отделов ЖКТ.
   Алендронат назначается с целью профилактики остеопороза в дозе 35 мг в неделю или 5 мг в день, для лечения остеопороза – 70 мг 1 раз в неделю или 10 мг ежедневно. Препарат следует принимать за 30 мин до еды или через 2 ч после завтрака, запивая полным стаканом воды. В течение 40 мин после приема рекомендуется сохранять вертикальное положение тела для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса, который при приеме алендроната может привести к эзофагиту. Одновременно с алендронатом принимают кальций 500–1000 мг в сутки и витамин D 400–800 МЕ в сутки.
   В России синтезирован еще один препарат группы бисфосфонатов – ксидифон (калий-натриевая соль 1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты), который по химической структуре отличается от этидроната (динатриевая соль бисфосфоновой кислоты), использовавшегося много лет за рубежом для лечения остеопороза. В силу этих причин для признания за ксидифоном свойств препарата, эффективного при остеопорозе, необходимы соответствующие РКИ. Однако до настоящего времени не были опубликованы результаты исследований, свидетельствовавших бы о четком влиянии препарата на МПК, а главное – на частоту переломов. В связи с этим ксидифон не может рассматриваться как средство с доказанной эффективностью при остеопорозе.   

Кальцитонин
   Кальцитонин – эндогенный пептидный гормон, идентифицированный в щитовидной железе 15 видов млекопитающих, рыб и др. В клинической практике используются кальцитонины рыб, которые обладают значительно большей терапевтической активностью по сравнению с кальцитонинами млекопитающих. Наибольшая эффективность отмечается у кальцитонина лосося и у его рекомбинантного аналога. Кальцитонин воздействует на специфические рецепторы остеокластов, вызывая снижение их активности, что приводит к нормализации повышенной костной резорбции.
   Будучи полипептидом, кальцитонин при обычном пероральном приеме разрушается, поэтому должен вводиться парентерально (подкожно или внутримышечно) или в виде назального аэрозоля. Парентеральный способ введения характеризуется сравнительно высокой частотой побочных эффектов (до 20%). Наиболее распространенными осложнениями являются тошнота или рвота (менее 40%), приливы жара к лицу (менее 35%) и изменения кожи в месте инъекции (менее 10%). Эта особенность парентерального способа введения кальцитонина определяет и его место в лечении остеопороза: он используется преимущественно короткими курсами при острых состояниях (например, переломы позвонков). Интраназальное введение, при котором кальцитонин проникает в кровяное русло через слизистую оболочку носа, вызывает значительно меньшее число побочных реакций и более удобно для продолжительного применения. В связи с этим назальный спрей является наиболее предпочтительной фармакологической формой кальцитонина для лечения остеопороза. Наиболее частым побочным эффектом при применении назального спрея кальцитонина является раздражение слизистой оболочки носа, которое отмечается почти у 30% пациентов при 5-летнем лечении. Реже наблюдаются малые носовые кровотечения (менее 15% больных), другие назальные симптомы (менее 15%) и изъязвление слизистой оболочки носа (менее 5%). В большинстве случаев эти побочные реакции выражены в легкой форме и не требуют отмены препарата. В целом серьезные осложнения при применении назальной и парентеральной форм кальцитонина отмечаются менее чем у 1% больных.
   При длительном (1–5 лет) приеме кальцитонин лосося способствует повышению МПК в позвоночнике на 1–1,5%. Однако такой, на первый взгляд, несущественный прирост МПК сопровождается значительным снижением риска переломов. Так, в исследовании PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) показано, что ежедневное применение назального аэрозоля кальцитонина лосося в течение 5 лет в дозе 200 МЕ снижал кумулятивный риск переломов позвонков у женщин с остеопорозом на 33–36%. Вместе с тем существенного влияния кальцитонина на риск перелома шейки бедра и другие внепозвоночные переломы не отмечено.
   У мужчин с остеопорозом лечение назальным спреем кальцитонина в дозе 200 МЕ повышает МПК позвоночника на 4,7%, однако влияние препарата на риск переломов у них не исследовалось. При стероидном остеопорозе или при профилактике остеопороза на фоне длительной кортикостероидной терапии лечение кальцитонином достоверно повышает МПК. Как и при остеопорозе у мужчин, ни в одном исследовании стероидного остеопороза не оценивалось влияние терапии кальцитонином на риск переломов.
   Исследований эффективности кальцитонина для профилактики постменопаузального остеопороза не проводилось, поэтому прием кальцитонина не может быть рекомендован для этих целей.
   В России имеется опыт назначения кальцитонина лосося при постменопаузальном остеопорозе прерывистыми курсами по 2–3 мес с такими же перерывами. Показано, что такая терапия способствует достоверному приросту МПК в позвоночнике в среднем на 3,9–6,2% по сравнению с группой контроля [1–3].
   Особое место кальцитонин лосося занимает в лечении болевого синдрома, вызванного острыми компрессионными переломами тел позвонков. Периферический и центральный анальгетический эффект этого гормона объясняют блокадой выброса медиаторов и болевых рецепторов, увеличением образования b-эндорфинов и прямым действием на область гипоталамуса. Интенсивность болей в спине при его приеме статистически значимо снижается в течение первых 3 дней лечения в сравнении с группой плацебо, и значительное улучшение самочувствия сохраняется длительно. При этом отмечается равная эффективность инъекционной формы 100 МЕ и назальной формы 200 МЕ.
   Таким образом, инъекционная или назальная форма кальцитонина могут быть использованы при лечении тяжелого постменопаузального остеопороза, особенно у женщин с имеющимися переломами или деформациями позвонков. Миакальцик показан также для профилактики и лечения стероидного остеопороза, а также остеопороза у мужчин. Обе формы кальцитонина являются препаратами выбора у больных с острым болевым синдромом на фоне компрессионных переломов тел позвонков при остеопорозе. Лечение кальцитонином рекомендуется в дозах 200 МЕ интраназально ежедневно или 100 МЕ внутримышечно через день. Одновременно целесообразно назначать препараты кальция (500–1000 мг/сут) и витамин D (400–800 МЕ/сут) или альфакальцидол.
   На фоне приема препарата у части пациентов формируются антитела к кальцитонину, причем их образование напрямую зависит от дозы. Однако клинического значения они не имеют, поскольку не влияют ни на эффективность, ни на побочные действия, а следовательно, не нуждаются в мониторировании.
   Единственным абсолютным противопоказанием к применению кальцитонина лосося является индивидуальная гиперчувствительность к препарату или способу его введения. Анафилаксия и другие серьезные аллергические реакции встречаются редко при обоих методах введения.   

Гормональная заместительная или эстроген-гестагенная терапия
   Следует отметить, что женщины в постменопаузе не имеют дефицита гормонов – низкие уровни эстрогенов и прогестерона для них являются физиологической нормой. Поэтому термин "гормональная заместительная терапия" все чаще заменяется на термин "эстроген-гестагенная терапия" (ЭГТ). Многочисленными описательными и рандомизированными клиническими исследованиями доказано, что использование эстрогенов у женщин в постменопаузе предотвращает потери костной массы либо даже увеличивает костную массу в поясничном отделе позвоночника, бедре, а также в периферических отделах скелета. Метаанализ, объединивший 57 РКИ [4], показал, что результаты лечения не зависели от формы введения эстрогенов (пероральные или трансдермальные), типа прогестинов, но были лучше при более высоких дозах (0,625 мг конъюгированных эстрогенов по сравнению с 0,3 мг) и при большей продолжительности лечения (2 года по сравнению с 1 годом). Метаанализ 22 исследований, изучавших частоту переломов у принимавших эстрогены женщин, показал общее снижение частоты всех внепозвоночных переломов на 27% [11]. В отдельных исследованиях также продемонстрировано снижение частоты переломов позвонков на 40%, предплечья – на 56–61%, бедра – на 34%.
   В целом считается, что эстрогены наиболее эффективны, если применяются сразу после наступления менопаузы. Однако оказалось, что и в более позднем возрасте они также оказывают положительное влияние на костную массу и способствуют увеличению МПК на 5–10% через 1–3 года лечения.
   Интересно, что эффект ЭГТ выше у женщин с более низкой исходной МПК (особенно в зоне бедра) и у тех, кто имел дополнительный фактор риска остеопороза, например низкую физическую активность, небольшую массу тела либо длительно курил. Предполагается также, что наилучший эффект от лечения эстрогенами должен отмечаться у женщин с наименьшим уровнем эндогенных эстрогенов.
   Известно, что протективный эффект эстрогенов на МПК исчезает в ближайшее время после прекращения терапии. Показатели, характеризующие костный баланс в период отмены терапии, соответствуют таковым в ранней менопаузе. В связи с этим большое значение имеет длительность гормональной терапии, поскольку самые тяжелые переломы в большинстве своем происходят после 65 лет.
   В настоящее время ЭГТ рекомендуется для профилактики постменопаузального остеопороза, а не для его лечения. В случае остеопороза рекомендуется присоединение других препаратов, таких как кальцитонины или бисфосфонаты.
   Прогестины не оказывают дополнительный эффект на костный обмен по сравнению с одними эстрогенами, хотя в последнее время показано, что прогестины семейства С-19 (норэтистерона ацетат) в комбинации с эстрогеном усиливают действие последнего на костную массу. Вместе с тем добавление к эстрогенам прогестин/прогестерона снижает риск маточного кровотечения и рака эндометрия.
   Широкое и длительное применение эстрогенов ограничивается их негативными эффектами. Крупное исследование WHI (Women’s Health Initiative) показало, что прием ЭГТ у 10 000 женщин в возрасте от 50 до 79 лет (средний возраст 63 года) в течение 1 года предотвратит 5 случаев перелома бедра и 6 случаев рака кишечника. Однако при этом увеличится риск инфаркта миокарда на 7 случаев, инсульта на 8, эмболии легочной артерии на 8, инвазивного рака молочной железы на 8. В этом же исследовании отмечено двукратное увеличение риска тромбоза глубоких вен. Интересно, что наибольший риск сосудистых и сердечных осложнений отмечен в течение первых двух лет приема ЭГТ, а риск рака молочной железы – при более продолжительном приеме (более 5 лет). Таким образом, соотношение риска и пользы от приема ЭГТ в настоящее время изменилось, и врачи осторожнее стали относиться к этой терапии. Специалистами приводится ряд причин, объясняющих столь серьезные результаты данного исследования: очень пожилой возраст участниц, исходно имевших заболевания сердечно-сосудистой системы, а также отягощенный анамнез по раку молочной железы, состав комбинированной ЭГТ, в который входил медроксипрогестерона ацетат, нейтрализующий положительный эффект эстрогенов, и др.
   В связи с изложенным в настоящее время до получения результатов других, более адекватно спланированных исследований, большинством профессиональных медицинских ассоциаций не рекомендуется использование ЭГТ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза у женщин старше 50 лет. Вместе с тем общепризнано, что ЭГТ является лечением первой линии для профилактики остеопороза у женщин с ранней (ранее 45 лет), в частности хирургической, менопаузой. Поскольку соотношение риска и пользы у отдельных пациенток может существенно варьировать, решение о начале лечения должно приниматься врачом совместно с женщиной, обсуждая и взвешивая потенциальные преимущества и опасности длительного приема ЭГТ.   

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
   Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) – химические вещества негормональной природы, в тканях связывающиеся с рецепторами эстрогенов. В костной ткани и при влиянии на метаболизм липидов они действуют как агонисты эстрогеновых рецепторов, а в тканях молочных желез и матки – как антагонисты женских половых гормонов, что и обусловливает их терапевтический эффект. Хотя по своему действию СМЭР могут напоминать эстрогены, они не имеют их серьезных побочных эффектов. Доказана эффективность при профилактике и лечении остеопороза СМЭР ралоксифена.
   Основным механизмом действия ралоксифена на кость при остеопорозе является подавление костной резорбции. В сравнении с плацебо препарат достоверно повышает МПК в поясничных позвонках (на 2,5%), в шейке бедра (на 2,11%) и в лучевой кости (на 2,05%). При увеличении продолжительности лечения эффект нарастает.
   Влияние ралоксифена на риск переломов у женщин в поздней постменопаузе с остеопорозом изучено в трехлетнем РКИ MORE (Mutliple Outcomes of Raloxifen Evaluation). Препарат повышал МПК и снижал риск переломов тел позвонков у женщин без предшествовавших переломов на 50%, при наличии перелома позвонка в анамнезе – на 30%. Помимо того, ралоксифен в 2 раза снижал частоту развития двух новых переломов позвонков и более. Наиболее эффективным ралоксифен оказался у женщин с остеопенией: относительный риск развития у них переломов позвонков по сравнению с плацебо составил 0,53, а у женщин с остеопорозом – 0,31. Таким образом, установлена существенная эффективность ралоксифена по снижению риска переломов тел позвонков. Однако риск развития внепозвоночных переломов достоверно не уменьшался.
   Особенностью ралоксифена является большой спектр дополнительных эффектов на другие ткани и органы. Так, препарат снижает уровень общего холестерина и холестерина липидов низкой плотности, чем объясняется тот факт, что у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при наличии высокого риска их развития ралоксифен снижает риск новых случаев заболеваний. В то же время отмечается, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать СМЭР для этих целей. Кроме того, ралоксифен существенно снижает частоту эстрогензависимого инвазивного рака молочных желез после 4-летнего применения у женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом. Однако следует отметить, что эта категория женщин в целом имеет низкий риск развития рака молочных желез, в связи с чем назначение его с этой целью также не рекомендуется.
   Наиболее серьезным побочным эффектом ралоксифена являются венозные тромбоэмболии, риск развития которых у пациенток, принимавших ралоксифен, был в 3 раза выше, чем в группе плацебо. Следовательно, ралоксифен противопоказан пациенткам, имевшим в анамнезе венозные тромбоэмболии или тромбофлебит глубоких вен голени. Прием препарата рекомендуется прекращать за 3 дня до предполагаемой длительной иммобилизации (длительный перелет, операция и др.).
   Побочными эффектами ралоксифена также являются судороги в мышцах голени и приливы. В связи с этим применение ралоксифена может быть нежелательно у женщин с частыми приливами. В отличие от эстрогенов и тамоксифена ралоксифен не приводит к более частому развитию по сравнению с плацебо маточных кровотечений, гиперплазии или рака эндометрия.
   В целом ралоксифен является препаратом первой линии для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Его назначают длительно (до 4 лет) по 60 мг в день независимо от приема пищи, времени суток и сопровождают приемом кальция или витамина D.   

Паратиреоидный гормон
   В больших дозах паратиреоидный гормон (ПТГ) оказывает катаболический эффект на кость, что подтверждается массивной редукцией кортикальной кости при первичном гиперпаратиреозе. Однако в малых дозах при прерывистом режиме лечения ПТГ оказывает парадоксальный анаболический эффект. При лечении остеопороза доказана эффективность рекомбинантного ПТГ (ПТГ 1–34, терипаратид). Интермиттирующие дозы терипаратида в отличие от постоянного избыточного введения паратиреоидного гормона стимулируют костеобразование за счет увеличения количества и активности остеобластов. Таким образом, ПТГ занимает особую нишу в разряде средств лечения тяжелого остеопороза, когда требуется довольно быстрое восстановление костной массы.
   Было показано, что при 19-месячном лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом ПТГ снижал риск переломов позвоночника на 65–69%, тяжелых переломов позвонков на 90% и внепозвоночных переломов на 53–54%. Этот эффект развивается на фоне существенного увеличения МПК в поясничном отделе позвоночника (на 10–14%) и в шейке бедра (на 3–5%). У мужчин также был подтвержден рост МПК в этих отделах скелета, но влияние на риск переломов у них не изучалось. Необходимо подчеркнуть, что эффект терипаратида сохраняется и после отмены препарата.
   На фоне лечения ПТГ возможны транзиторные эпизоды гиперкальциемии или гиперкальциурии, которые легко оборвать отменой добавок кальция.
   Терипаратид показан для лечения тяжелых форм постменопаузального остеопороза и при остеопорозе у мужчин-пациентов, имеющих высокий риск переломов, у которых предшествующая терапия была неэффективна либо прервана из-за побочных эффектов. Препарат назначается ежедневно в виде подкожных инъекций по 20 мкг. В эксперименте инъекции ПТГ повышали риск развития остеосарком у крыс (но не у людей). Поэтому считается, что 1–2 года лечения не подвергают пожилых людей с остеопорозом риску этой либо другой опухоли. Вместе с тем рекомендуется до начала лечения исследовать уровень ПТГ, креатинина, кальция, фосфора и щелочной фосфатазы для исключения болезни Педжета и других состояний, характеризующихся высоким уровнем активности костного обмена.   

Кальций и витамин D
   Адекватное потребление кальция с пищей способствует поддержанию достаточной плотности костной ткани (табл. 2). Кроме того, кальций усиливает антирезорбтивный эффект эстрогенов на кости. Низкая абсорбция кальция в кишечнике и снижение его потребления с возрастом ассоциируются с повышением риска переломов.
   Один из самых распространенных источников кальция – молоко и молочные продукты. При их недостаточном потреблении с пищей следует принимать препараты кальция. Кальций в таблетках (1000 мг и более) имеет те же эффекты, что и использование пищевых источников кальция.
   Известно, что у женщин в поздней постменопаузе с низким потреблением пищевого кальция прием солей кальция предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике, шейке бедра и предплечье. Кроме того, показано, что ежедневный прием 600 мг кальция в течение 4 лет уменьшает риск развития переломов позвонков у пожилых женщин, особенно при наличии подобных переломов в анамнезе (в группе плацебо по сравнению с группой лечения риск перелома составил 2,45).
   Соли кальция безопасны и хорошо переносятся. Для улучшения всасывания и предупреждения мочекаменной болезни препараты кальция следует принимать во время или после еды. Самый распространенный побочный эффект – метеоризм и запор. Эти проблемы чаще встречаются при приеме карбоната и реже – при применении цитрата. При нормальной функции почек потребление кальция в дозе до 2500 мг не способствует гиперкальциемии и камнеобразованию. Вместе с тем пациентам с мочекаменной болезнью лечение препаратами кальция следует назначать с осторожностью. Абсорбция карбоната кальция снижается при разовой дозе больше 600 мг ионизированного кальция. Противопоказанием для применения препаратов кальция является гиперкальциурия (выделение кальция с мочой более 300 мг/сут), которая не контролируется тиазидами. Большинству женщин и мужчин добавки кальция и витамина D могут безопасно назначаться на неопределенный срок.

Таблица 1. Лекарственные препараты, использующиеся для лечения остеопороза, зарегистрированные в России

Таблица 2. Нормы потребления кальция у лиц различного пола и возраста (From Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: National Academy Press, 1997)

Таблица 3. Содержание элементарного кальция в его солях

   Витамин D необходим для достаточной абсорбции кальция и нормального костного метаболизма. С возрастом снижается уровень 1,25 гидроксивитамина D, ослабевает функция почек, уменьшается время пребывания на солнце, уменьшаются способность кожи синтезировать витамин D, абсорбция его в кишичнике и реабсорбция в почках. Уровень витамина D зависит от многих факторов. Синтез витамина D осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона, продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой. Зимой, в странах, расположенных на северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D практически отсутствует. Другой важный источник витамина D – пищевые продукты. Особенно богата им жирная рыба, такая как сельдь, скумбрия, лосось. Молочные продукты и яйца содержат небольшое количество витамина D.
   Гиповитаминоз D чрезвычайно распространен среди пожилых людей, живущих севернее 400 широты. В частности, это было продемонстрировано в Уральском регионе. Все обследованные пациенты (средний возраст 69 лет) имели дефицит витамина D разной степени выраженности (анализ проводился в конце зимы – начале весны). Однако наиболее тяжелый дефицит выявлен в группе пациентов, перенесших перелом шейки бедра. С увеличением возраста отмечено достоверное снижение уровня витамина D [6].
   Нет доказательств того, что люди до 65 лет, ведущие активный образ жизни, нуждаются в дополнительном приеме витамина D, однако пациенты старше этого возраста, особенно проживающие в домах для престарелых или в силу различных причин не выходящие из дома, должны дополнительно получать 400–800 МЕ витамина D в день.
   Исследования, оценивавшие эффективность комбинированного приема кальция и витамина D, показали замедление скорости потери костной ткани и снижение частоты переломов. Показано, что у пожилых женщин прием карбоната кальция (1200 мг) и витамина D (800 МЕ) снижает риск перелома шейки бедра на 27–43%, всех внепозвоночных переломов на 32% и повышает МПК в проксимальном отделе бедра на 2,7% (против снижения на 4,6% в группе плацебо, p<0,001). Этот эффект может быть потерян при прекращении приема кальция и витамина D.
   При отсутствии гиперкальциемии кальция карбонат в суточной дозе 1000 мг и витамин D в дозе 800 МЕ должны быть частью стратегии лечения антирезорбтивными препаратами – бисфосфонатами, ралоксифеном, кальцитонином.
   Как следует из данных табл. 3, наибольшее количество элементарного кальция содержится в карбонате кальция, а такую соль, как глюконат, из-за низкого содержания в ней кальция использовать в качестве его донатора не стоит.   

Активные метаболиты витамина D
   Кальцитриол – биологически активная форма витамина D, образующаяся при гидроксилировании в печени, а затем в почках витаминов D₂ и D₃. Синтетический препарат кальцитриола идентичен естественному активному метаболиту витамина D, образующемуся в печени как конечный продукт метаболизма витамина D. Выпускается также химический предшественник кальцитриола – альфакальцидол, биотрансформация которого также происходит в печени. Известно, что у 60–70% женщин в постменопаузе отмечается низкая абсорбция кальция из-за первичного дефицита активных метаболитов витамина D или дефицита рецепторов к витамину D, что является основанием для назначения этих препаратов при постменопаузальном остеопорозе. Имеются патогенетические обоснования и для их назначения при глюкокортикоидном остеопорозе.
   Было показано, что кальцитриол в дозе 0,5 мкг в сутки у женщин в постменопаузе снижает риск переломов позвонков почти в 2 раза по сравнению с плацебо или препаратами кальция, причем эффект выше при продолжительности лечения 3 года по сравнению с годом. При длительности лечения 3 года отмечается также двукратное снижение риска внепозвоночных переломов, кроме шейки бедра.
   Эффективность альфакальцидола и кальцитриола не различается. Суммарная оценка эффективности этих препаратов, проведенная в метаанализе [8], показала снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем в 2 раза. При этом снижение риска наблюдалось как для позвоночных, так и для внепозвоночных переломов, и не зависело от показателей костной плотности до начала лечения и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция. Эффективность активных метаболитов витамина D в снижении риска перелома шейки бедра не доказана.
   Оба препарата оказывают положительное влияние на МПК позвоночника на фоне длительного приема глюкокортикоидных препаратов по сравнению с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием. В то же время по эффективности активные метаболиты витамина D уступают бисфосфонатам, в частности алендронату. Аналогичные данные получены при изучении влияния активных метаболитов D на риск переломов позвонков при глюкокортикоидном остеопорозе: показано статистически значимое снижение их риска в 1,8 раза при сравнении с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием, однако по сравнению с бисфосфонатами эффективность активных метаболитов D вновь была ниже.
   При первичном остеопорозе кальцитриол не превосходит нативные препараты витамина D по влиянию на риск возникновения переломов. Вместе с тем при остеопорозе, индуцированном глюкокортикоидами, было продемонстрировано преимущество альфакальцидола при сравнении с нативным витамином D в снижении риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов. Так, при лечении альфакальцидолом в дозе 1 мкг в сутки в сочетании с 500 мг кальция в течение 3 лет риск переломов любых локализаций снизился почти в 2 раза по сравнению с приемом нативного витамина D в дозе 1000 МЕ в сутки в сочетании с 500 мг кальция.
   У пациентов, перенесших трансплантацию почки, кальцитриол в дозе 0,25 мкг/сут вместе с кальцием в дозе 500–1000 мг/сут замедляет снижение МПК в позвоночнике и бедре. Применение кальцитриола в данном случае следует рассматривать как заместительную гормональную терапию при соответствующем контроле возникновения побочных действий препарата. Отмечено, что риск развития гиперкальциемии в случае его применения вместе с кальцием ниже, чем у больных, получающих только препараты кальция.
   Таким образом, основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D является лечение остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами. Альфакальцидол и кальцитриол также показаны при первичном остеопорозе как альтернатива нативному витамину D, в связи с чем они нашли свое место в комбинированной терапии.   

Комбинированная терапия остеопороза
   Поскольку современные антиостеопоротические препараты имеют разнонаправленные влияния на механизмы развития заболевания, теоретически имеет смысл комбинация различных групп для усиления клинического эффекта. Так, оказалось, что перспективным является совместное использование алендроната и заместительной гормональной терапии или ралоксифена, поскольку эти комбинации увеличивают МПК в позвоночнике и бедре более значимо, чем монотерапии. Поскольку данных по влиянию на частоту переломов не опубликовано, о клинической ценности представленных результатов судить преждевременно.
   Было проведено одно РКИ по изучению эффективности комбинированной терапии парентеральной формы кальцитонина и альфакальцидола (1 мкг/сут) при остеопорозе и остеопении у женщин в ранней постменопаузе. И вновь показано, что комбинированная терапия позволяет достичь большего прироста МПК позвоночника, однако также без оценки риска переломов.
   Вместе с тем, несмотря на ожидания, комбинированное лечение терипаратидом, усиливающим костеобразование, и алендронатом, одним из сильнейших средств подавления костной резорбции, оказалось менее эффективно, чем использование только терипаратида как у женщин в постменопаузе, так и у мужчин. Несколько более многообещающе последовательное назначение этих препаратов, в частности применение алендроната после терипаратида.
   В целом до сих пор остается неясным, снижает ли комбинированная терапия при остеопорозе частоту переломов. Ограничением к широкому применению комбинированной терапии является наряду с нерешенностью вопросов клинической эффективности ее высокая стоимость.   

Мониторирование лечения
   Оценка эффективности терапии остеопороза проводится клинически по отсутствию переломов, развивающихся при небольшой травме. Однако более тонкую и точную оценку дает денситометрическое исследование, которое рекомендуется проводить 1 раз в 2 года для поясничного отдела позвоночника и в 3 года для проксимальных отделов бедренных костей. При вторичном остеопорозе, в частности глюкокортикоидном, возможно проведение исследования 1 раз в год. Для повышения точности заключения и снижения вероятности ошибки желательно, чтобы повторное денситометрическое исследование выполнялось на том же аппарате.
   Большой проблемой применения любого препарата при остеопорозе является комплаенс (приверженность пациента к соблюдению рекомендаций). Есть данные, что к концу первого года остаются на лечении только 50% пациенток с постменопаузальным остеопорозом. Основной причиной, по-видимому, является отсутствие явного симптоматического эффекта от большинства средств. Одним из способов повышения комплаенса является разработка схем с более редким приемом препарата (например, алендронат 1 раз в неделю, находящиеся в разработке ибандронат 1 раз в 3 мес, золендронат 1 раз в год). Иногда с этой целью рекомендуется проводить мониторинг терапии 1 раз в год для поддержания в пациенте желания продолжить терапию.   

Литература
1. Торопцова Н.В., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Остеопороз и остеопатии. 1999; 2: 18–20.
2.Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П. и др. Остеопороз и остеопатии. 1999; 3: 23–7.
3. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Оганов В.С. и др. Остеопороз и остеопатии. 2001; 1: 16–9.
4. Wells G, Tugwell P, Shea B et al. Endocrine Rew 2002; 23: 529–39.
5. Torgenson DL, Bell-Suer SE. JAMA 2001; 285: 2891–7.
6. Бахтиярова С.А., Лесняк О.М. Общая врачеб. практ. 2004; 1: 26–32.
7. Лесняк Ю.Ф., Лесняк О.М. Рос. семейн. врач. 2004; 1: 22–7.
8. Richy F, Ethgen O, Bruyere O et al. Osteoporos Int 2004 Apr; 15 (4): 301–10.