Постменопаузальный и сенильный остеопороз

Л.Я.Рожинская

Эндокринологический научный центр (дир. – академик РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

 

Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Сущность любого вида ОП состоит в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования, что приводит к изменению качества костной ткани и снижению ее количества в определенных областях скелета. Качество костной ткани обусловлено ее микроархитектоникой, состоянием органического матрикса, наличием микроповреждений или микропереломов. Если раньше считали, что минеральная плотность костной ткани (МПКТ), отражающая количество костной массы, на 60–90% определяет риск перелома, то накопленные данные определяют как предиктор переломов прочность кости, составляющими которой являются качество и количество костной ткани на исследуемом участке скелета (см. рисунок).
   ОП – одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета, частота которого повышается с возрастом. Увеличение в послевоенные годы продолжительности жизни в развитых странах и связанный с этим быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, приводит к значительному распространению ОП, делая его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире.
   Наиболее характерными переломами для ОП являются переломы проксимальных отделов бедра, тел позвонков и дистальных отделов костей предплечья, хотя могут встречаться переломы любой локализации. Частота переломов костей в старших возрастных группах значительно больше у женщин. Более половины всех переломов костей среди взрослых может быть следствием ОП.   

Диагностика ОП
   Топическая диагностика остеопении
   Рентгенография скелета
   Наиболее широко распространенным и общепринятым методом установления остеопении является визуальная оценка рентгенограмм скелета. Стандартная рентгенография позволяет довольно надежно распознавать ОП и оценивать его выраженность в диафизах трубчатых костей на основании такого объективного симптома, как истончение кортикального слоя, что приводит к изменению костного индекса – соотношения между диаметром кости и толщиной ее кортикальной части. При своей простоте этот метод определяет лишь выраженные стадии ОП и не годится для оценки динамики изменений в костной ткани.
   В позвонках ОП проявляется изменением трабекулярного рисунка (исчезновение поперечных трабекул, гипертрофия вертикальных, что дает симптом грубой вертикальной трабекулярной исчерченности), истончением замыкательных пластинок суставных впадин, повышенной контрастностью замыкательных пластинок. Признаком компрессионного перелома тела позвонка считается снижение высоты тела позвонка, появление клиновидной или двояковогнутой деформации (рыбьи позвонки). Снижение высоты тела позвонка на 15% и более (или более 4 мм) в течение первого года после установления диагноза ОП может быть критерием нарастания остеопении в динамике.
   К сожалению, рентгенологически диагноз ОП может быть поставлен, когда уже 20–30% массы кости потеряно; в значительной степени установление диагноза ОП зависит от квалификации рентгенолога.

Костная денситометрия
   В настоящее время для ранней диагностики ОП используются различные методы костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2–5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Применяются изотопные методы (моно- и двухфотонная абсорбциометрия), рентгеновские (моно- и двухэнергетическая абсорбциометрия, количественная компьютерная томография) и ультразвуковые. С помощью монофотонной, моноэнергетической и ультразвуковой денситометрии исследуют периферические отделы скелета. Эти методы наиболее подходят для скрининга ОП или предварительного диагноза. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме. Современные денситометры являются большим достижением науки и техники и дают возможность значительно улучшить диагностику ОП, особенно на ранних стадиях. Однако необходимо помнить, что они являются узкоспециализированными приборами, позволяющими косвенно судить о насыщенности костной ткани минеральными солями, определяющими механическую прочность костей. При анализе результатов костной денситометрии в сопоставлении с клинической картиной и рентгенологическими данными следует учитывать, что наличие остеоартроза, деформирующего спондилеза со сколиозом, кальцификации мягких тканей и переломов в месте исследования может искажать показатели плотности кости в сторону их увеличения. Также целесообразно подчеркнуть, что остеоденситометрия сама по себе не дает возможности поставить нозологический диагноз и не заменяет классического рентгенологического исследования.   

Лечение ОП
   Основными задачами лечения ОП являются:
   1) предотвращение возникновения новых переломов костей;
   2) замедление или прекращение потери массы кости (в идеале – ее прирост);
   3) нормализация процессов костного ремоделирования;
   4) уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
   5) улучшение качества жизни пациента.
   Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП можно условно по преобладающему механизму действия разделить на три группы:
   1) средства, преимущественно угнетающие костную резорбцию;
   2) препараты, стимулирующие костеобразование;
   3) препараты многопланового действия.
   В качестве потенциальных препаратов для лечения и профилактики ОП обсуждается роль остеопротегерина, ингибитора катепсина 2, статинов.
   С точки зрения доказательной медицины все средства для профилактики и лечения ОП к настоящему времени делятся на две большие группы:
   1. Препараты, для которых в длительных (не менее 3 лет) проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях с большой статистической мощностью (не менее тысячи пациентов) доказана способность снижения частоты переломов костей. К ним относятся эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, ПТГ и его фрагменты. В отношении профилактики переломов бедра у лиц престарелого возраста такая возможность доказана для 1000 мг кальция в сочетании с 800 МЕ витамина D.
   2. Препараты, для которых к настоящему времени профилактика переломов костей не доказана. К ним относятся оставшиеся в приведенном ранее списке средства для лечения и профилактики остеопороза.

Факторы, влияющие на прочность кости

 

   Роль солей кальция в профилактике и терапии ОП
   По современным представлениям дефицит кальция и витамина D может приводить к развитию широкого спектра заболеваний, из которых наибольшее внимание уделяется ОП. В настоящее время установлено, что соли кальция играют важную роль в первичной и вторичной профилактике ОП и необходимы в комплексном лечении ОП с большинством антиостеопоротических препаратов. К настоящему времени проведено 20 проспективных рандомизированных исследований, метаанализ которых показал, что потери МПКТ у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, а у тех, кто не получал препараты кальция, эти потери превышают 1% в год и достоверно выше, чем у предыдущей группы. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного ОП. Большинство исследователей согласны с рекомендациями по оптимальному потреблению кальция, разработанными Национальным институтом здоровья США и опубликованными в 1994 г. для первичной профилактики ОП. При этом следует учитывать тот факт, что среднее потребление с пищей кальция составляет 600–800 мг в сутки и для достижения профилактического эффекта необходимо добавлять кальций в виде его солей.
   С учетом рациона среднего жителя умеренного климата добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека, начиная с подросткового возраста, достигая максимума у пожилых людей. Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики ОП. Для выбора препарата кальция и достижения оптимальной дозы необходимо знать содержание кальция в его соли. Менее всего кальция содержится в широко распространенном в России глюконате кальция, которого требуется 11 таблеток по 0,5 г для назначения 500 мг кальция в день. Наибольшее количество кальция – в карбонате кальция. Хорошо известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина D, а также образования витамина D в коже. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D, особенно у пожилых и старых людей, может приводить к снижению частоты переломов костей на 25–70%, что особенно очевидно для лиц с низким потреблением кальция с пищей (менее 700 мг в день). Кроме того, витамин D (примерно 400–500 ЕД) и кальций ( не менее 1000 мг в день) рекомендуется принимать всем больным, получающим глюкокортикоиды.
   Недавно группа экспертов Американского национального фонда по изучению ОП представила следующие рекомендации преимущества по применения кальция и витамина D для профилактики ОП и переломов костей:
   1. Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ.
   2. Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже у женщин с нормальной МПКТ.
   3. Назначение витамина D (400–800 ЕД) особенно экономически эффективно у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих предрасположенность к дефициту витамина D.
   4. Лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей на 30% у больных с дефицитом витамина D.
   5. Адекватное потребление кальция следует рекомендовать всем женщинам и мужчинам старше 65 лет независимо от приема других антиостеопоротических препаратов.
   Необходимо отметить важную роль солей кальция и витамина D в комплексном лечении ПМОП с бисфосфонатами, кальцитонином, фторидами для предупреждения развития гипокальциемии и возможных нарушений минерализации.

Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты
   Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты, или, как их называют, средства заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в менопаузе. Несколько лет назад в странах Западной Европы и Северной Америки ЗГТ являлась “золотым стандартом” терапии ПМОП, так как многочисленными исследованиями было показано, что под влиянием этого лечения прекращается потеря массы кости, предотвращается развитие новых переломов костей, устраняются вегетативные и урогенитальные осложнения климактерия, снижается уровень холестерина в крови и уменьшается риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Однако опубликованные в последние годы многоцентровые исследования EPAT (2001 г.), PHOREA (2001 г.), WHI (2003 г.) не подтвердили положительный эффект ЗГТ на сердечно-сосудистую систему в качестве как первичной, так и вторичной профилактики. Наиболее обширное исследование WHI показало для эстроген-гестагенной ветви этого исследования, что при достоверном снижении частоты переломов бедренной кости и рака толстого кишечника на фоне ЗГТ повышается частота рака молочной железы и коронарных инцидентов. В литературе в настоящее время широко обсуждаются результаты проведенного исследования и их обоснованность. Противопоказаниями к назначению ЗГТ являются гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах, онкологические заболевания, нарушения функции печени, холестаз, наклонность к тромбообразованию и тромбофлебиты, тяжелые формы сахарного диабета, указания на рак гениталий или молочных желез у матери или бабушки пациентки.
   Препараты ЗГТ, применяемые в менопаузе:
   1. Конъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл (хормоплекс, премарин, пресомен), – эти медикаменты в настоящее время применяются в основном в странах Северной Америки, чаще у женщин с удаленной маткой или в сочетании с прогестагенами при интактной матке.
   2. Эстрадиол валерат (прогинова, эстроферм) – монокомпонентный препарат, предпочтительнее у женщин с удаленной маткой.
   3. Эстроген-гестагенные средства, в которые в качестве эстрогена входит эстрадиол валерат или 17b-эстрадиол, второй компонент – прогестагены, препятствующие гиперплазии эндометрия (фемостон, фемостон 1/5, дивина, индивина, дивисек, климонорм, циклопрогинова, климен, климодиен, гинодиан-депо, клиогест, трисеквенс, паузогест).
   4. Эстрогены в виде накожных гелей или пластырей (эстрагель, эстрадерм, климара, дерместрил) имеют преимущество у больных с нарушениями функции печени, но должны применяться вместе с прогестинами у женщин с интактной маткой.
   5. Вещества стероидной структуры, обладающие слабой эстрагенной, прогестагенной и андрогенной активностью (ливиал, тибалон).
   Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ГЗТ 5–7 лет при отсутствии противопоказаний и тщательном динамическом контроле.
   Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов
   В контексте поиска "идеального" эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором) и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам.
   Одним из первых таких веществ был нестероидный "антиэстроген" тамоксифен. Однако широкое применение тамоксифена ограничено его стимулирующим действием на эндометрий. В дальнейшем были разработаны селективные модуляторы эстрогенных рецепторов II поколения ( ралоксифен, лазофоксифен, базедоксифен), основу химической структуры которых составляет бензотиафеновое ядро. Ралоксифен является уникальным антагонистом по отношению к рецепторам эстрогенов и в молочных железах, и в матке.
   Кальцитонины
   Кальцитонин – пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы. Основной эффект кальцитонина – торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества, что обусловливает гипокальциемическое действие. Кальцитонин также обладает и выраженным анальгетическим эффектом, опосредованным через опиоидные системы головного мозга. В настоящее время наибольшее распространение получил синтетический кальцитонин лососяⁱ. Как правило, кальцитонин применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций или в форме интраназального спрея, что более удобно для пациентов. Лечение кальцитонином показано при постменопаузальном, стероидном, сенильном, идиопатическом ОП, особенно в случаях выраженного болевого синдрома. Мы рекомендуем прерывистые схемы лечения для предупреждения развития вторичной резистентности к действию препарата: 100 ЕД внутримышечно через день 2–3 мес, 2–3-месячный перерыв; при использовании спрея по 200 ЕД ежедневно 8 нед, 2-месячный перерыв. При резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 ЕД ежедневно внутримышечно 7–10 дней, затем по 50–100 ЕД через день в указанном выше режиме. Побочные эффекты при лечении кальцитонином наблюдаются в 10–20% случаев и выражаются в основном в покраснении лица и жжении в ушных раковинах в течение 1–2 ч после применения, иногда наблюдаются тошнота, снижение аппетита. Как правило, эти реакции кратковременны и редко требуют отмены препарата. Необходимо отметить, что при употреблении интраназального спрея побочное действие встречается в 1,5 раза реже, а анальгетический эффект проявляется раньше. Длительность терапии кальцитонином в прерывистом режиме может составлять 2–5 лет. Лечение препаратами кальцитонина целесообразно сочетать с препаратами кальция и витамином D.
   Бисфосфонаты
   Бисфосфонаты – синтетические производные фосфоновых кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты обладают разными свойствами. Применяемые при лечении ОП бисфосфонаты имеют следующие особенности: прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, выводятся через почки, длительно (до года) задерживаются в костной ткани, подавляют (некоторые из них) эктопическую и нормальную кальцификацию.
   Существует несколько групп бисфосфонатов:
   1) этидронат, 2) клодронат, 3) памидронат, 4) алендронат, 5) тилудронат, 6) ризедронат, 7) ибадронат, 8) золодронат.
   В предыдущие годы для лечения ОП наибольшее распространение имели препараты группы этидроната, применяющиеся по 400 мг ежедневно 2 нед, 2-месячный перерыв. В России в течение последних 6–8 лет используется оригинальный отечественный препарат "Ксидифон" в виде 2% раствора 1 раз в день натощак в дозе 5–7 мг на 1 кг массы тела прерывистыми курсами 1–2 мес лечения, затем 1–2-месячный перерыв в течение нескольких лет в сочетании с препаратами кальция и витамина D.
   Паратиреоидный гормон
   Из препаратов, стимулирующих костеобразование, в настоящее время наибольшего внимания заслуживает паратиреоидный гормон и его аналоги.
   Препараты витамина D
   Для лечения и профилактики сенильного ОП лидирующие позиции занимают препараты витамина D. Установлена важная роль добавок витамина D (800 ЕД холекальциферола или эргокальциферола в день в сочетании с 1200 мг кальция) у старых женщин, проживающих в домах престарелых, для профилактики переломов шейки бедра. Многие авторы считают, что с лечебными целями при различных видах ОП более целесообразно применение активных метаболитов витамина D. Теоретически это обусловлено наличием мальабсорбции кальция и дефицитом рецепторов к витамину D при многих формах ОП, а также большей доступностью активных метаболитов для тканей-мишеней. Важным свойством активных метаболитов помимо улучшения абсорбции кальция в кишечнике и активации процессов костного ремоделирования является способность подавлять повышенный уровень ПТГ (особенно при сенильном ОП, остеопоромаляции и почечной остеодистрофии) и усиливать нервно-мышечную проводимость, уменьшая проявления миопатии. Необходимо отметить универсальность терапии активными метаболитами витамина D как при первичном, так и вторичном ОП и возможность комбинированной терапии практически со всеми препаратами для лечения ОП. Необходимо отметить, что длительная терапия активными метаболитами витамина D (альфакальцидолом и кальцитриолом) не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2–3% в позвонках и до 2,5% в периферических костях за 2 года). Тем не менее существенно снижается частота новых переломов костей (почти на 70%), особенно после 2-го года лечения (данные 3-летнего лечения альфакальцидолом в условиях многоцентрового двойного слепого исследования 622 женщин с ПМО. В последние годы опубликованы работы о взаимном усилении эффекта при сочетанной терапии альфакальцидолом с эстрогенами, бисфосфонатами.