Препарат натриевой соли никотиноил гамма-аминомасляной кислоты и цереброваскулярные расстройства

УДК 615.214.31.03:616.831-005.88

Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина

НИИ фармакологии АМН СССР, Москва

 

Фармакотерапия сосудистых заболеваний мозга является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной медицины. Отсутствие достаточно точных сведений о регуляции мозгового кровообращения и патогенезе цереброваскулярных расстройств существенно осложняет задачу поиска средств для лечения нарушений мозгового кровообращения.

В течение последних лет выявлена роль центральных и периферических

ГАМК-эргических механизмов в управлении тонусом мозговых сосудов. Установлено, что ГАМК играет важную роль в периферической регуляции мозгового кровообращения и, по-видимому, принимает участие в компенсации нарушенной гемодинамики мозга(1-4). Обнаружено также модулирующее влияние центральных ГАМК-эргических процессов на нейрогенные спазмы сосудов(5,6).

Приведенные материалы явились основанием для изучения цереброваскулярных свойств нового оригинального препарата пикамилона, созданного в результате совместных исследований НИИ фармакологии АМН СССР и НПО «Витамины» Минмедбиопрома.

Представлены результаты изучения влияния пикамилона на мозговое кровообращение интактных животных, а также в условиях нейрогенных спазмов сосудов головного мозга и нарушений церебральной гемодинамики, вызванных серотонином.

Методы исследования

Опыты проведены на 87 кошках массой 3- 4 кг под общей анестезией (уретан, хлоралоза) с искусственной вентиляцией легких, 9 бодрствующих кошках и 11 ненаркотизированных кроликах.

Мозговой кровоток определяли с помощью радиоактивного ксенона-133 и электромагнитных измерителей («Никотрон», Норвегия и «Нихон Коден», Япония). Для получения кривых выведения ксенона-133 использовали установку VAV-100 (ГДР). Величину мозгового кровото­ка определяли методом последовательного выведения показательных I функций с обработкой данных на ЭВМ /7/. Электромагнитным измерителем регистрировали кровоток в каротидной артерии после тщательной перевязки экстракраниальных ветвей. Одновременно регистрировали ЭКГ во II отведении, артериальное давление в бедренной артерии, тоническую активность и рефлекторные разряды в симпатических нервах почечного сплетения. Отдельную серию опытов проводили на бодрствующих кошках с предварительно имплантированным на каротидную артерии датчиком электромагнитного измерителя. При этом также тщательно перевязывали экстракраниальные ветви каротидной артерии. Сосудистый компонент действия веществ на церебральную гемодинамику дифференцировали методикой раздельной двусторонней перфузии каротидных и вертебробазилярных артерий /8/. Регистрацию производили на мингографе-81. В пробах артериальной крови и ликвора с помощью метода микро-Аструп определяли напряжение углекислоты, кислорода и рН. Рефлекторные реакции мозговых сосудов и артериального давления вызывали электрическим раздражением центрального отрезка большеберцового нерва (20 - 40 В, 20-40 стим/с, I - 2 мс в течение 15 с) у животных под общей анестезией и кожи спины с помощью специально имплантированных электродов (3 - 10 В, 2 - 16 стим/с, I - 2 мс в течение 5 - 10 с) у бодрствующих животных. В специальной серии опытов пикамилон изучали в условиях нарушения мозгового кровообращения, вызванного внутривенным введением серотонина (20 - 200 мкг/кг).

Пикамилон вводили внутри­венно в дозе 10 мг/кг. Животных умерщвляли смесью уретана и хлора-лозы.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенные опыты доказали, что пикамилон в дозе 10 мг/кг
(внутривенно) у кошек под общей анестезией вызывает увеличение моз­гового кровотока на 28 ± 3,0%. Этот эффект развивается уже на первой минуте после введения препарата и продолжается в течение 30 - 40 мин. В этих опытах препарат понижает уровень артериального дав­ления на 35 ± 4,5%. Пикамилон (10 мг/кг внутривенно) в одинаковой
степени понижает тонус в системах каротидных (на 16 ± 2,8%) и вертебробазилярных (на 17± 3,4%) артерий. Препарат не оказывает влияния на показатели кислотно-щелочного равновесия и напряжения кислорода в крови и цереброспинальной жидкости/9/.

С целью исключения возможного влияния средств общей анестезии на цереброваскулярные эффекты пикамнлона в отдельной серии опытов изучали его влияние на мозговое кровообращение у бодрствующих кошек. Оказалось, что препарат в этих условиях увеличивает кровоснабжение мозга на 63 ± 10%, что в значительной степени превосходит изменения, которые наблюдаются у кошек под общей анестезией (р < 0,01). Увеличение мозгового кровотока отмечается сразу же после введения препарата и продолжает оставаться повышенным в течение 60 - 120 мин.

У бодрствующих животных пикамилона в меньшей степени понижает уровень артериального давления (на 8 ± 1,2%) по сравнению с кошками под общей анестезией

(р < 0,02). Далее было изучено влияние пикамилона на нейрогенные спазмы сосудов мозга. Опыты показали, что пикамилона в одинаковой степени угнетает рефлекторные реакции сосудов в бассейне каротидных арте­рий на 63 ± 9,1% и в системе вертебробазилярных артерий на 57 ± 12,6% (рисунок). Депримирующий эффект препарата развивается в течение 10 – 30 мин и продолжается на протяжении всего опыта (90 -150 мин). Изучено также влияние пикамилона на изменения мозгового кровотока в период формирования прессорного вазомоторного рефлекса, вызванного раздражением афферентных волокон большеберцового нерва. Препарат оказывает депримирующее влияние на изменения кровоснабже­ния мозга во время рефлекса, а также угнетает прессорный вазомотор­ный рефлекс в среднем на 75 ± 5,8% (см. рисунок). Ослабление рефлекторных изменений мозгового кровотока и артериального давления наблюдается также и у бодрствующих животных.

 

Влияние пикамилона (10 мг/кг внутривенно) на рефлекторные

реакции сосудов каротидной (1) и вертебробазилярной (2)

артериальных систем мозга и артериального давления (3), вызванные

электрической стимуляцией центрального отрезка большеберцового

нерва (20 В, 20-40 стим/с, 1 мс) в процентах к исходному уровню.

 

 

Электронейрографический анализ показал, что изменения сосудистого тонуса и ослабление цереброваскулярных спазмов под влиянием пикамилона обусловлены умеренным угнетением тонической активности и рефлекторных разрядов с афферентных А- и С-групп волокон большеберцового нерва. Под влиянием препарата отмечается также усиление постактивационного торможения. Пикамилон не обладает симпато- и адренолитическими свойствами. Полученные данные указывают на центральную природу депримирующего влияния пикамилона на нервную регуляцию мозгового кровообращения.

С учетом существенной роли серотонина в патогенезе мигрени и других цереброваскулярных расстройств в специальной серии опытов изучено влияние пикамилона на мозговое кровообращение в условиях нарушений церебральной гемодинамики; вызванных серотонином. Серотонин при внутривенном введении в дозах 20 - 200 мкг/кг вызывает уменьшение мозгового кровотока на 42 ± 4,5% в течение

10 - 15 мин. Пикамилон, введенная через 3-5 мин после серотонина, вызывает увеличение мозгового кровотока в среднем на 41 ± 10,7%. Следовательно, пикамилон восстанавливает исходный уровень мозгового кровотока, пониженный предварительным введением серотонина.

Проведенное исследование позволило установить, что пикамилон вызывает значительное увеличение мозгового кровотока у бодрствующих кошек.

Пикамилон по силе и длительности цереброваскулярного эффекта значительно превосходит как ГАМК (аминалон), так и никотиновую кислоту. ГАМК в дозе 10 мг/кг внутривенно не вызывает изменений мозгового кровотока у кошек под общей анестезией. При применении в дозе 300 мг/кг ГАМК увеличивает приток крови в мозг на 20 ± 2,9% при длительности эффекта 3-5 мин. Следует для сравнения указать, что пикамилон в дозе 10 мг/кг внутривенно у кошек под общей анестезией вызывает усиление кровоснабжения мозга на 28 ± 3%, а у бодрствующих животных на 63 ± 10%. Никотиновая кислота в дозе 50 -100 мг/кг кратковременно увеличивает мозговой кровоток в среднем на 5 - 10%.

Преимущество пикамилона было выявлено также при его сравнении с другими препаратами, которые получили широкое применение в клинической практике. Так, стугерон (циннаризин) (10 мг/кг внутривенно) вызывает двухфазные изменения мозгового кровотока у кошек под об­щей анестезией. В большинстве опытов в начале наблюдается уменьшение притока крови в мозг на 49 ± 5,7%, а затем мозговой кровоток увеличивается в среднем на 46 ± 7,3%. Ницерголин (100 - 200 мкг/кг внутривенно) вызывает уменьшение регионарного мозгового кровотока в среднем на 29 ± 5%. В ряде опытов под влиянием ницерголина отмечается первоначальное кратковременное увеличение кровоснабжения мозга на 27 ± 8,4%, которое затем сменяется его уменьшением. Компламин (теоникол 10 мг/кг внутривенно) увеличивает церебральный кровоток у бодрствующих кроликов в среднем на 15%, а пикамилон в этих же условиях на 31%. Небольшое увеличение притока крови в мозг кошек (15%) наблюдается при использовании дигидроэрготоксина (редергина) (I мг/кг внутривенно). По цереброваскулярной активности пикамилона уступает также папаверин (2 мг/кг внутривенно), который у бодрствующих кошек усиливает кровоснабжение мозга на 44% в течение 10 -15 мин. В этих условиях пикамилон увеличивает мозговой кровоток на 63% при длительности эффекта 60 - 120 мин.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что пикамилон оказывает более выраженное влияние на церебральную гемодинамику по сравнению с ГАМК (аминалоном), никотиновой кислотой, стугероном (циннаризином), ницерголином, компламином (теониколом), дигидроэрготоксином (редергином) и папаверином. Под влиянием пикамилона отмечается ослабление нейрогенных спазмов церебральных сосудов, что сопровождается угнетением тонической активности и рефлекторных разрядов в симпатических нервах. Пикамилон восстанавливает исходное состояние церебральной гемодинамики, нарушенное серотонином. Сочетание обнаруженных эффектов пикамилона, по-видимому, лежит в основе высокой эффективности препарата в неврологической практике.

Список литературы

• Мирзоян С. А., Акопян В. П.// Фармакол. и токсикол. - 1967. - № 5. – С.572 - 574.
• Мирзоян С. А., Акопян В. П., Топчян А. В. - В кн.: Вопросы биохимии мозга. - Ереван. - 1978. - Вып.13. - С.279 - 294.
• Fujiwara M., Muramatsu J., Shibata S.// Brit.J.Phaimacol. - 1975. - Vol. 55. - P. 561 - 562.
• К r a u s e D. N., W о n g E., et al.// Brain Res. -1980. - Vol. 185. - P. 51 - 57.
• Ганьшина Т. С.// Бюл. экспер.биол. - 1980. -№ 10. - С.439 - 442.
• Мирзоян Р. С.// Фармакол. и токсикол. - 1984. -№ 4. - С.5 - 14.
• Мирзоян Р. С., Рунов А. В. и др.// Бюл. экспер. бюл. - 1975. - № 2. - С.48 - 51.
• Мирзоян Р. С.// Физиолог.ж. СССР. - 1973. - № 6. -С.966 - 969.

9. Мирзоян Р. С, Ганьшина Т. С.//Фармакол .и токсикол. - 1989. - № 1. –

С. 23 - 26.