Место препарата натриевой соли никотиноил гамма-аминомасляной кислоты среди известных ноотропных препаратов

УДК 615.214.31.07

Т.А.Воронина, Т.Л. Гарибова, И.В. Хромова, Т.С.Калинина

НИИ фармакологии АМН СССР, Москва

 

Целью настоящей работы явилось изучение в эксперименте на жи­вотных спектра ноотропной активности пикамилона в сравнении с из­устными препаратами этого ряда: пирацетамом, меклофеноксатом, пиритинолом, деманолом ацеглюматом.

Материалы и методы

Исследования проводили в опытах на беспородных белых мышах-самцах массой 18 - 24 г. Пикамилон (субстанция), пирацетам (ноотропил, "Poifa", ПНР), меклофеноксат (центрофеноксин, "Germed", ГДР), пиритинол (энцефабол, "Merck", ФРГ), деманол ацеглюмат (клерегил, "Merck-cievenot", Франция), Ницерголин ("Фармахим", БНР) вводили животным внутрибрюшинно за 30 - 60 мин до эксперимента. Для оценки антиамнестического действия использовали методику условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением электрошока в качестве амнезирующего фактора по модифицированной методике Буреша и О. Бурешевой /1/. С этой целью животное помещали в светлый отсек двухкамерной установки и регистрировали латентное время захода в темный отсек камеры, где мышь получала однократный удар током через электродный пол (обучение). Непосредственно после обучения приме­няли электрошок. Воспроизведение рефлекса осуществляли через 24 ч после обучения. В другой серии опытов амнезию УРПИ вызывали внутрибрюшинным введением скополамина в дозе 2,5 мг/кг за 30 мин до обу­чения /2/.

Противогипоксические свойства препаратов изучали на моделях гипобарической и гемической гипоксии. Острую гипобарическую гипоксию создавали в проточной барокамере при условном подъеме животного на "высоту" 11000 м со скоростью 50 м/с /3/. Гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением нитрита натрия в дозе 300 мг/кг. Влияние веществ на ориентировочно-исследовательское поведение дательную активность исследовали в открытом поле, миорелаксантные свойства - по способности животных удерживаться на вращающемся стержне /4/.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью метода Стъюдента и Уилкоксон-Уитни-Манна /5/.

Результаты и их обсуждение

Основным проявлением действия препаратов, относящихся к группе ноотропов, является их антиамнестический эффект, т.е. способность предупреждать или ослаблять нарушения обучения и памяти, вызванные различными повреждающими факторами. Показано, что проведение максимального электрошока сразу после обучения УРПИ у контрольных животных вызывает забывание навыка при воспроизведении через 24 ч после обучения, и мыши с коротким латентным временем заходят в темный отсек, где они накануне получили электроболевое раздражение. Пикамилон в дозе 10 мг/кг при введении животным до или после обучения и проведения максимального электрошока вызывал значительное, статистически значимое, увеличение латентного времени рефлекса по сравнению с контрольными животными. Пикамилон в других дозах (5 и 20 мг/кг) обладал меньшим эффектом (рисунок). Способность препарата предупреждать развитие ретроградной амнезии, вызванной максимальным электрошоком, свидетельствует о наличии у пикамилона, как и у других ноотропных препаратов - пирацетама, меклофеноксата, пиритинола, деманола ацеглюмата, ницерголина - антиамнестических свойств. Развитие антиамнестического эффекта пикамилона в зависимости от дозы имеет характерную для ноотропных препаратов куполообразную форму (см. рисунок).

При увеличении дозы пикамилона до 50 мг/кг выявляется его способность предупреждать амнезию, вызванную скополамином и выражающуюся в устранении нарушенного холинолитиком выполнения животным УРПИ (табл. 1). В этом тесте пикамилон не уступает по активности мелфеноксату и значительно превосходит по дозам пирацетам.

Таблица 1

Влияние препаратов на амнезию УРПИ у мышей, вызванную скополамином (2,5 мг/кг, внутрибрюшинно)

Препарат	Доза, мг/кг (в/б)	Латентное время рефлекса при воспроизведении УРПИ, с
Контроль без амнезии	-	112,5 ± 26,7
Контроль с амнезией (скополамин)	2,5	50,0 ± 19,6
Пикамилон + Скополамин	25,0   2,5	64,0 ± 16,6
Пикамилон + Скополамин	50,0   2,5	80,6 ± 11,9*
Контроль без амнезии	-	91,5 ± 12,4
Контроль с амнезией (скополамин)	2,5	17,2 ± 1,6
Пирацетам + Скополамин	400,0   2,5	26,0 ± 9,2
Пирацетам + Скополамин	800,0   2,5	60,5 ± 11,0*
Контроль без амнезии	-	87,1 ± 10,0
Контроль с амнезией (скополамин	2,5	33,7 ± 5,9
Меклофеноксат + Скополамин	50,0   2,5	65,2 ± 9,3*

*Достоверность различий по сравнению с контролем с амнезией при p < 0,05

 

Изучение противогипоксических свойств пикамилона на двух моделях экспериментальной гипоксии не выявило у этого препарата в диапазоне доз от 50 до 200 мг/кг способности увеличивать продолжительность жизни животных в условиях гемической и гипобарической гипоксии (табл. 2, 3).

Таблица 2

Противогипоксический эффект препаратов на модели гипобарической гипоксии в опытах на мышах

Препарат	Доза, мг/кг	Резервное время, мин
Контроль	-	11,5 ± 3,3
Пикамилон	50	5,6 ± 3,3
Контроль	-	8,05 ± 3,4
Пикамилон	200	4,6 ± 3,4
Контроль	-	9,7 ± 1,0
Пирацетам	300	10,1 ± 1,2
Контроль	-	9,7 ± 1,0
Меклофеноксат	100	9,6 ±3,5
Контроль	-	6,05 ± 2,7
Меклофеноксат	200	11,1 ±3,4
Контроль	-	9,7 ±1,0
Пиритинол	100	6,3 ±3,5
Контроль	-	5,75 ±2,7
Пиритинол	200	8,9 ±3,5

 

Таблица 3

Противогипоксический эффект препаратов на модели гемической гипоксии ( NaNO 2 – 300мг/кг, п/к)

Препарат	Доза, мг/кг	Продолжительность жизни, мин
Контроль	-	19,5 ± 2,7
Пикамилон	100	17,5 ± 2,4
Контроль	-	20,4 ± 2,2
Пирацетам	500	23,5 ± 2,8
Контроль	-	18,2 ± 4,4
Пирацетам	1000	26,1 ± 4,7*
Контроль	-	17,6 ± 2,2
Пиритинол	100	19,6 ±2,2
Контроль	-	16,53 ± 2,0
Пиритинол	200	24,04 ± 6,0*
Контроль	-	16,31 ±2,7
Деманол ацетоглюмат	400	18,49 ±3,3

*Достоверное отличие от контроля при p < 0,05

При исследовании влияния пикамилона на ориентировочно-исследо­вательское поведение и двигательную активность установлено, что препарат в дозе 50 мг/кг не оказывал влияния, а в дозе 200 мг/кг в значительной степени активировал поведение животных в условиях открытого поля. Это выражалось в увеличении в среднем в 2,4 раза всех показателей поведения: горизонтальных перемещений, вертикаль­ной двигательной активности, обследования отверстий (табл. 4). Пикамилон в дозе 200 мг/кг не вызывал нарушений координации движений у мышей при тестировании на вращающемся стержне.

Таблица 4

Влияние пикамилона (200 мг/кг) на поведение мышей в условиях открытого поля

Препарат	Количество
	горизонтальных перемещений	вставаний на задние конечности	заглядываний в отверстие в полу
Контроль	26 ± 17	12 ± 5	32 ± 18
Пикамилон	92 ± 21*	18 ± 9	62 ± 19**

*Достоверное отличие от контроля при p 0,01;

**Достоверное отличие от контроля при p 0,05.

 

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования позволили установить, что пикамилон обладает выраженным антиамнестическим эффектом, предупреждая развитие амнезии УРПИ, вызванной максимальным электрошоком или скополамином, в больших дозах активирует ориентировочно-исследовательское поведение в условиях открытого поля и не обладает побочными эффектами миорелаксантного характера. В сравнении с известными препаратами с ноотропным профилем действия эффективные дозы пикамилона, при которых наблюдается специфически антиамнестический эффект, ниже, чем у пирацетама, этирацетама /6/ анирацетама /7/, сопоставимы с эффектом меклофеноксата и деманола ацетоглюмата. Известно, что препараты с активирующим влиянием на микроциркуляцию в мозге с выраженной ноотропной активностью, такие как пиритинол, Ницерголин, винкамин, обладают противогипоксическим эффектом. Представленные экспериментальные результаты и данные литературы, в частности, свидетельствуют о том, что пиритинол эффективен в условиях гемической гипоксии, Ницерголин и винкамин увеличивают продолжительность жизни животных в условиях гипобарической, гемической гипоксии и аноксии /8, 9/. Возможно, исследования пикамилона с большим набором моделей гипоксии и использование различных доз позволят выявить его противогипоксические свойства.

В заключение следует отметить, что пикамилон обладает в эксперименте на животных ноотропным эффектом, который, по-видимому, является одним из важных компонентов в спектре его психотропной активности и в значительной степени определяет профиль его клинического применения.

Список литературы

1. Bures J., Buresova O.//J. с omp. Physiol. Psychol. - 1963. - Vol. 56. - P. 268 - 272.

2. Pieгсеу М . P. et al.//Brain research. - 1987. -Vol. 424. - P. 1-9.

3. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. - М., 1967 - С. 26 - 27.

4. Воронина Т. А. и др. Феназепам. - Киев, 1982. -С. 145 - 151.

5. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л., 1978. - С. 72 - 76.

6. Sаг a S.//Psychopharmacology. - 1986. - Vol. 68. - Р 241.

7. С umin R. et al.//Psychopharmacology. - 1982. - Vol 78,-P. 104 - 111.

8. Nifcolov R.//Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol,- 1987. - Vol. 9. - P. 479 - 484.

9. Truс haund M.//Ann. Pharmaceutiques francaises. -1983 , Vol. 41. - P. 321 - 326.