Клинико-экспериментальное обоснование применения препарата натриевой соли никотиноил гамма-аминомасляной кислоты в гастроэнтерологии

УДК 615.214.31.03:616.33-002

А.С. Логинов, Э.А. Бендиков, А.В.Петраков

Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

 

Целесообразность практического применения пикамилона (Na-соли никотиноил - ГАМК) в клинике внутренних болезней и, в частности, в гастроэнтерологии, вытекает как из самой химической структуры сое­динения, так из его фармакологических свойств. Как известно, один из фрагментов молекулы пикамилона - никотиновая кислота - входит в состав ряда гепатотропных средств (эссенциале и др.) метаболическо­го типа действия, применяемых в лечении хронических диффузных заболе­ваний печени. Никотиновая кислота является важным компонентом ряда кофакторов и переносчиков водорода, таких как никотинамид динуклеотид (НАД), который играет важную роль в процессах микросомального окисления, тканевом дыхании, энергообразовании. Другой фрагмент мо­лекулы пикамилона - γ-аминомасляная кислота - входит в состав так называемого шунта ГАМК, образующего связь с биоэнергетическим цик­лом трикарбоновых кислот, является медиатором процессов торможения центральной нервной системы.

Известно, что пикамилон обладает детоксицирующими свойствами, снижает степень токсических проявлений при хронической алкогольной интоксикации. По клиническим данным, для препарата характерны вазоактивные, транквилизирующие, стимулирующие и ноотропные свойства; вследствие его проникновения через гематоэнцефалический барьер он повышает физическую и умственную работоспособности у лиц с выражен­ным астеническим синдромом.

Все перечисленные выше фармакологические свойства пикамилона, а также физиологическая активность компонентов его молекулы - нико­тиновой кислоты и ГАМК послужили основанием для экспериментального и клинического изучения препарата при патологии печени.

Изучение влияния пикамилона на функциональное состояние микросомальных монооксигеназ гепатоцитов с помощью спектрофотометрической регистрации дифференциальных спектров гидроксилирующих фермен­тов показало способность препарата стимулировать процессы восстанов­ления цитохромов P 450 и В 5. В опытах in vitro пикамилон, инкубиро­ванный на холоде в микросомальной фракции печени крыс (0,11 х 10 м), увеличивает содержание восстановленных форм цитохромов Р 450 и В 5 соответственно на 55 и 70%. Близкий по характеру эффект оказывал пикамилон на систему цитохрома Р 450 при экспериментальных поражени­ях печени у крыс, обусловленных хронической алкогольной интоксика­цией в условиях снижения уровня содержания микросомальных моноокси­геназ.

Результаты этих исследований послужили основанием для дальней­шего изучения влияния пикамилона на состояние детоксицирующей функ­ции печени у больных с ее хроническими поражениями. По предваритель­ным данным, полученным на добровольцах, пикамилон в дозе 0,01 г 2 -3 раза в день стимулирует процессы окисления антипирина в гепатоци-тах. Пикамилон уменьшает период полувыведения тест—вещества, уве­личивает клиренс антипирина из слюны и уровень содержания метаболи­тов антипирина в моче - 4-гидроксиантипирина и норантипирина. Эти дан­ные указывают на способность пикамилона повышать детоксицирующую функцию печени в связи с активацией системы цитохром Р 450 - зависи­мых монооксигеназ. Возможно с этим эффектом связана детоксицирующая активность пикамилона и у лиц с острой и хронической алкогольной интоксикацией, у которых, как известно, пикамилон уменьшает токси­ческие проявления, ослабляет абстинентный и общий астеноневротический синдром.

По-видимому, данный эффект пикамилона обусловлен не ферментатив­ной индукцией, а эффекторными свойствами препарата в связи с облег­чением переноса электронов и протонов в электронтранспортной цепи микросом гепатоцитов в условиях дефицита НАД • Н и НАДФ•Н.

В настоящее время не только экспериментальное, но и клиническое подтверждение получили вазоактивные свойства пикамилона. Как извест­но, особенно выраженное влияние оказывает пикамилон на кровоснабже­ние головного мозга.

Ранее мы установили, что вазоактивные свойства соединения обус­ловлены как непосредственным воздействием на сосуды никотиновой кис­лоты и ГАМК при его гидролитическом расщеплении, так и воздействием пикамилона (никотиноил - ГАМК) на центральные ГАМК-эргические про­цессы вазомоторной регуляции /1/.

В этой связи представляло интерес исследование влияния пиками­лона на токсическую и рефлекторную активность синтетических волокон системы чревного, кишечного и печеночного нервов и состояние крово­обращения в системе органов пищеварения. Симпатическую активность регистрировали с помощью электронейрографического метода /2/. При­ток крови к кишечнику в мезентериальных артериях и кровоток в пече­ночной артерии регистрировали с помощью электромагнитного метода у наркотизированных и бодрствующих кошек в "свободном поведении" /3/. Тонус сосудов оценивали с помощью метода резистографии.

Показано, что пикамилон угнетает токсическую активность в чрев­ном, кишечном и печеночном нервах, особенно в условиях ее рефлектор­ной активации, что способствует увеличению кровотока в кишечной и печеночной артериях в среднем на 38 и 60% соответственно. Наряду с этим препарат угнетает рефлекторные ответы в симпатических нервах, вызванные стимуляцией афферентных А- и С-групп волокон большеберцового и чревного нервов, а также подавляет констрикторные реакции в данных регионарных сосудистых областях (кишечная и печеночная арте­рии).

При исследовании печеночной гемодинамики с помощью биполярной реогепатографии у лиц с аномальной реогепатограммой (седловидная реограмма с отрицательными площадями) установлена способность пика-мил она уже при однократном приеме внутрь в дозе 0,01 г улучшать ди­намику реографических показателей.

В качестве примера ниже приведены данные об увеличении крово­снабжения печени по показателям реогепатографии у добровольцев с измененной реограммой. До приема препарата реографический индекс (s/к) составил 0,14, Д/К = 0,37, S/D = 0,38, амплитудно-частот­ный показатель (АЧП) составил 0,0031. Через 50 мин после приема пикамилона s/к = 0,43, Д/К = 0,62, S/ D = 0,68, АЧП = 0,0072 (увеличе­ние на 207, 67, 79 и 132% соответственно).

Полученные данные показывают, что пикамилон может быть исполь­зован в комплексном лечении больных гастроэнтерологического профиля и в клинике пограничных состояний при сочетании хронических заболе­ваний печени, включая поражение алкоголем, сердечно-сосудистые и другие соматические заболевания.

К важным фармакологическим свойствам пикамилона следует отнес­ти его способность стимулировать детоксицирующую функцию печени, а также улучшать ее гемодинамические показатели, что может быть ис­пользовано в клинике хронических диффузных заболеваний гепато-билиарной системы с проявлениями застойной печени, портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.

В этом направлении важно также изучение детоксицирующих, транк­вилизирующих и ноотропных свойств пикамилона в целях возможной кор­рекции ряда симптомов холестаза (желтуха, зуд), повышения физичес­кой и умственной работоспособности, устранения проявлений общей астенизации у больных с хроническими диффузными поражениями печени.

Список литературы

1. Бендиков Э.А., Шмуйлович Л.М., Копелевич В.М.// Бюл. экспер. биол. - 1972. - № I. - С. 65.

2. Бендиков Э. А., Бутузов В. Г.// Фармаколо­гия моноаминэргических процессов. - М., 1971. - С. 24.

3. Бендиков Э.А., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С.// Бюл. экспер. биол. - 1979. - № 11. -С. - 555.